Ein Biomarker zur eindeutigen Diagnose fehlt bisher. Die Diagnose wird daher nach Ausschluss anderer ursächlicher Krankheiten und anhand etablierter klinischer Kriterienkataloge wie z.B. den Kanadischen Kriterien, gestellt. Bei Kindern und Jugendlichen kommen altersgerechte Adaptationen dieser Kriterien (wie die von Leonard Jason oder Peter Rowe und Kollegen) zum Einsatz.
Bei Symptomatik eines ME/CFS im Kindes- oder Jugendalter sollte spätestens nach drei Monaten die Diagnose gestellt und eine multidisziplinäre Behandlung eingeleitet werden, weil der junge Organismus besonders empfindlich auf Erkrankungen reagiert. Bei Erwachsenen wird die Diagnose anhand der Kanadischen Kriterien nach sechs Monaten Krankheitsdauer gestellt.
Bei einem Großteil der Patienten beginnt die Erkrankung mit Symptomen einer akuten Infektion, häufig nach einem Pfeifferschen Drüsenfieber durch Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV). In diesen Fällen spricht man von post-infektiösem ME/CFS. Die Diagnose wird erleichtert, wenn medizinische Unterlagen aus diesem Zeitraum verfügbar sind, die die Infektionserkrankung sicher belegen. Bei manchen Patienten wird das ME/CFS durch andere Trigger, wie etwa einem Unfall, ausgelöst. Der Beginn kann auch schleichend oder episodisch sein, was die Diagnose vor allem im jungen Kindesalter erheblich erschweren kann.
Wenn bei anhaltender Fatigue und PEM nach einem Infekt nicht alle Kriterien eines ME/CFS erfüllt sind, aber keine anderen Ursachen dafür gefunden werden, spricht man von „post-infektiöser Fatigue“, die ebenfalls symptomorientiert wie ME/CFS behandelt werden sollte.
